Biología Sintética y salud - IV
Biología Sintética y salud I - Combatiendo infecciones - BacteriófagosTackling infections - Bacteriophages y Quorum sensing vs cólera
Biología Sintética y salud II - Vacunas y fármacos - Vacunas
Biología Sintética y salud III - Vacunas y fármacos - Descubriendo nuevos fármacos
Biología Sintética y salud IV - Vacunas y fármacos- Expandiendo el código genético
Biología Sintética y salud V - Vacunas y fármacos - Ingeniería metabólica
Biología Sintética y salud VI - iGEM y salud - Bacterias, parásitos y levaduras I
Biología Sintética y salud VII - iGEM y salud - Bacterias, parásitos y levaduras II
Biología Sintética y salud VIII - iGEM y salud - Bacterias, parásitos y levaduras III
Biología Sintética y salud IX - Health and iGEM - iGEM y salud - Bacterias, parásitos y levaduras IV y terapia génica, enfermedades no infecciosas y chasises de células de mamífero.
Vacunas y fármacos
Expandiendo el código genético
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| Aminoácidos no naturales. Tomado de: Liu y Schultz, (2010). |
La incorporación de aminoácidos no naturales en proteínas es uno de los más interesantes avances en Biología Sintética. Actualmente, más de 50 aminoácidos no naturales han sido incorporados in vivo en distintas proteínas.
El mecanismo detrás de estos sistemas tiene su fundamento en los mismos sistemas de síntesis de proteínas de las células: los RNAs de transferencia (tRNAs) y las enzimas encargadas de incorporarles sus aminoácidos correspondientes (aminoacil-tRNA sintetasas, o aaRSs).
Cuando un par tRNA/aaRS procedente de una especie -por ejemplo, Methanocaldococcus jannaschii- es expresado en un organismo distinto -Escherichia coli, por ejemplo-, la divergencia que ambos organismos presentan hace que las aaRS y los tRNAs de M. jannaschii presenten relativamente poco sobrelapamiento con los sistemas propios de E. coli. Esta independencia en las operaciones del sistema insertado es conocida como ortogonalidad y puede incrementarse luego de seguir determinados esquemas de evolución dirigida.
El siguiente paso es cambiar la afinidad de la aaRS hacia otro tipo de amionácidos y mutar el lazo anticodón del tRNA para reconocer un codón blanco -para lo que generalmente se han usado codones sin sentido, pero también es posible utilizar codones de cuatro nucleótidos-. De esta manera, cada vez que en un mRNA se presente el codón elegido (por ejemplo, el codón ámbar), el tRNA modificado incorporará el aminoácido no natural.
La variedad química de aminoácidos no naturales que pueden incorporarse con alta especificidad en residuos determinados hace posible agregar nuevas funciones a las proteínas; se reporta que estos sistemas han sido exitosamente utilizados para generar sondas inmersas dentro de las mismas proteínas para estudiar su función, estructura, interacciones y dinámica, y lo que resulta particularmente interesante: para desarrollar nuevos tipos de terapias.
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| TNF-alfa y p-nitro-fenilalanina Tomado de Grünewald, et al., (2008). |
Un ejemplo es la incorporación de p-nitro-fenilalanina, la cual se ha observado que tiene el efecto de aumentar la inmunogenicidad de antígenos débiles; de esta manera, se ha logrado que ratones desarrollen una respuesta robusta frente a TNF-alfa y se ha explora la posibilidad de hacer los mismo con antígenos relacionados con cáncer, enfermedad cardiovascular, inflamación y antígenos procedentes de agentes infecciosos, como el VIH y tripanosomas.
Utilizando aminoácidos no naturales presentes en posiciones específicas de proteínas, también es posible conjugar grupos reactivos a las proteínas. Por ejemplo, se reporta la incorporación de p-acetil-fenilalanina en la hormona de crecimiento humana, lo que facilita su conjugación con polietilenglicol (PEG), aumentando su vida media en el suero; el uso de esta hormona conjugada con PEG se encuentra en estudios clínicos de fase 2 y es posible producirla a escala de kilogramos.
El grupo del Dr. Schultz ha hecho también comentarios preeliminaress sobre el desarrollo de anticuerpos con p-acetil-fenilalanina conjugados con toxinas para dirigirlos hacia células cancerosas, así como sobre el desarrollo de anticuerpos biespecíficos y de anticuerpos conjugados con oligonucleótidos sobre los que se afirma que serán útiles para procedimientos de inmunodiagnóstico basado en PCR.
